Il Dott. Myron Arlen, la persona più brillante che abbia mai avuto il privilegio di conoscere, parlava spesso di CYTOKINE STORM.
Myron ha sempre citato la TEMPESTA DI CITOCHINE come una delle cause per cui i Turbo- Tumori si verificano spesso nei pazienti in remissione dopo i vaccini, indipendentemente dal tipo di vaccino. 

Myron era quindi fermamente contrario a tutti i vaccini. Aveva perso troppi pazienti in remissione, sani, che avevano avuto una ricaduta e morivano dopo il vaccino.

Sono un seguace del lavoro del Dr. David Fajgenbaum, che sta riutilizzando i farmaci per curare/controllare malattie e condizioni.

So che Myron collaborerebbe con il dottor Fajgenbaum ~

Myron ha SEMPRE (in privato) riutilizzato i farmaci quando necessario.
Il professor Montagnier era anche un grande sostenitore del riutilizzo dei farmaci.

Era anche un convinto sostenitore del NON VACCINARE MAI.

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE 2 dicembre 2020

PRIMA PARTE

Tempesta di citochine Autore Dr. David Fajgenbaum

La pandemia di sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ci ha ricordato il ruolo cruciale di una risposta immunitaria efficace dell’ospite e l’effetto devastante della disregolazione immunitaria. Quest’anno ricorrono 10 anni dalla prima descrizione di una tempesta di citochine sviluppatasi dopo la terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR) 

¹ e 27 anni da quando il termine è stato utilizzato per la prima volta in letteratura per descrivere la sindrome da attecchimento della malattia acuta del trapianto contro l’ospite dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. 

² Il termine “sindrome da rilascio di citochine” è stato coniato per descrivere una sindrome simile dopo l’infusione di muromonab-CD3 (OKT3). 

³ La tempesta di citochine e la sindrome da rilascio di citochine sono sindromi infiammatorie sistemiche potenzialmente letali che comportano livelli elevati di citochine circolanti e iperattivazione delle cellule immunitarie, che possono essere innescate da varie terapie, agenti patogeni, tumori, condizioni autoimmuni e malattie monogeniche.Da una prospettiva storica, la tempesta citochinica era precedentemente definita una sindrome simil-influenzale che si verificava dopo infezioni sistemiche come la sepsi e dopo immunoterapie come le tossine di Coley. 

⁴ L’infezione da Yersinia pestis (ovvero la peste) ha portato a gravi pandemie (ad esempio, la peste nera) e stimola i macrofagi alveolari a produrre quantità eccessive di citochine, con conseguente tempesta citochinica. 

⁵ Si sospettava che una risposta immunitaria esagerata avesse contribuito alla letalità della pandemia influenzale del 1918-1919. Infatti, un virus H1N1 ricostruito isolato dalla pandemia del 1918, rispetto ai ceppi di riferimento comuni del virus che causa l’influenza A, ha innescato una marcata infiammazione polmonare nei topi. 

⁶ Il riconoscimento che la risposta immunitaria al patogeno, ma non il patogeno stesso, può contribuire alla disfunzione multiorgano e che simili sindromi da tempesta citochinica potrebbero verificarsi in assenza di un’infezione evidente ha portato alla ricerca di immunomodulatori e terapie mirate alle citochine.

Una delle prime terapie mirate per l’abrogazione di una tempesta citochinica è stato l’anticorpo monoclonale anti-recettore dell’interleuchina-6 tocilizumab, sviluppato per il trattamento della malattia di Castleman multicentrica idiopatica negli anni ’90.

Una serie di altri disturbi sono stati descritti come cause di tempesta citochinica e trattati con terapie mirate al sistema immunitario, come la sepsi, la linfoistiocitosi emofagocitica primaria e secondaria (HLH), i disturbi autoinfiammatori e la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19).

Non esiste una definizione univoca di tempesta citochinica o sindrome da rilascio di citochine ampiamente accettata, e vi è disaccordo su come questi disturbi differiscano da una risposta infiammatoria appropriata.

La definizione del National Cancer Institute, basata sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), è troppo ampia, poiché i criteri per una sindrome infiammatoria possono essere applicati anche ad altri stati fisiologici, e la definizione dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy si basa su criteri che si concentrano troppo specificamente sulle cause iatrogene della sola tempesta citochinica. 

⁷ Sebbene la tempesta citochinica sia facile da identificare nei disturbi con livelli elevati di citochine in assenza di agenti patogeni, il confine tra una risposta normale e una risposta disregolata a un’infezione grave è sfumato, soprattutto considerando che alcune citochine possono essere sia utili nel controllo di un’infezione che dannose per l’ospite.

L’interdipendenza di questi mediatori infiammatori complica ulteriormente la distinzione tra una risposta normale e una risposta disregolata.

È importante che il medico riconosca la tempesta citochinica perché ha implicazioni prognostiche e terapeutiche. In questa revisione, proponiamo una definizione unificante di tempesta citochinica; discutiamo le caratteristiche fisiopatologiche, la presentazione clinica e la gestione della sindrome; e forniamo una panoramica delle cause iatrogene, indotte da patogeni, indotte da neoplasie e monogeniche.

Il nostro obiettivo è fornire ai medici un quadro concettuale, una definizione unificante e strumenti essenziali per la stabilizzazione, la valutazione e la terapia per gestire la tempesta citochinica.

Caratteristiche cliniche e anomalie di laboratorio

Tempesta di citochine è un termine generico che comprende diversi disturbi di disregolazione immunitaria caratterizzati da sintomi costituzionali, infiammazione sistemica e disfunzione multiorgano che può portare a insufficienza multiorgano se trattata in modo inadeguato .

L’insorgenza e la durata della tempesta di citochine variano a seconda della causa e dei trattamenti somministrati. 
⁷ Sebbene i fattori iniziali possano differire, le manifestazioni cliniche in fase avanzata della tempesta di citochine convergono e spesso si sovrappongono.

Quasi tutti i pazienti con tempesta di citochine sono febbrili e la febbre può essere elevata nei casi gravi. 
⁸ Inoltre, i pazienti possono presentare affaticamento, anoressia, mal di testa, eruzione cutanea, diarrea, artralgia, mialgia e sintomi neuropsichiatrici.

Questi sintomi possono essere dovuti direttamente al danno tissutale indotto dalle citochine o ai cambiamenti fisiologici della fase acuta, oppure possono derivare da risposte mediate dalle cellule immunitarie. I casi possono progredire rapidamente verso la coagulazione intravascolare disseminata con occlusione vascolare o emorragie catastrofiche, dispnea, ipossiemia, ipotensione, squilibrio emostatico, shock vasodilatatorio e decesso.

Molti pazienti presentano sintomi respiratori, tra cui tosse e tachipnea, che possono progredire fino alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), con ipossiemia che può richiedere ventilazione meccanica.

La combinazione di iperinfiammazione, coagulopatia e bassa conta piastrinica espone i pazienti con tempesta citochinica ad alto rischio di emorragia spontanea.

Nei casi gravi di tempesta di citochine, possono svilupparsi anche insufficienza renale, danno epatico acuto o colestasi e una cardiomiopatia correlata allo stress o simile a quella di Takotsubo. 

⁹ La combinazione di disfunzione renale, morte delle cellule endoteliali e ipoalbuminemia di fase acuta può portare alla sindrome da perdita capillare e all’anasarca, alterazioni simili a quelle osservate nei pazienti oncologici trattati con interleuchina-2 ad alto dosaggio. 

¹⁰ La tossicità neurologica associata all’immunoterapia con cellule T è definita sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie o encefalopatia associata alla sindrome da rilascio di citochine. 

⁷ Gli effetti tossici neurologici sono spesso ritardati, sviluppandosi diversi giorni dopo l’inizio della tempesta di citochine.I risultati di laboratorio nella tempesta citochinica sono variabili e influenzati dalla causa sottostante. Marcatori aspecifici di infiammazione come la proteina C-reattiva (PCR) sono universalmente elevati e correlati alla gravità. 

¹¹ Molti pazienti presentano ipertrigliceridemia e varie anomalie ematologiche, come leucocitosi, leucopenia, anemia, trombocitopenia e livelli elevati di ferritina e 

d -dimero. Le alterazioni nella conta delle cellule circolanti sono molto probabilmente dovute a una complessa interazione tra alterazioni indotte dalle citochine nella produzione e mobilizzazione delle cellule dal midollo osseo, distruzione immunomediata e migrazione indotta dalle chemiochine. Sono solitamente presenti elevati livelli sierici di citochine infiammatorie, come l’interferone-γ (o CXCL9 e CXCL10, chemiochine indotte dall’interferone-γ), l’interleuchina-6, l’interleuchina-10 e il recettore alfa solubile dell’interleuchina-2, un marcatore dell’attivazione delle cellule T. Livelli sierici di interleuchina-6 altamente elevati si riscontrano nella tempesta citochinica indotta dalla terapia con cellule T CAR e in diversi altri disturbi da tempesta citochinica. 

⁸L’approccio alla valutazione di un paziente con tempesta citochinica dovrebbe raggiungere i seguenti tre obiettivi principali: identificare la patologia sottostante (ed escludere patologie che possono simulare la tempesta citochinica), stabilire la gravità e determinare l’andamento clinico. In tutti i casi sospetti di tempesta citochinica, è necessario eseguire un’indagine completa per l’infezione, nonché una valutazione di laboratorio della funzionalità renale ed epatica. È necessario effettuare misurazioni dei biomarcatori infiammatori di fase acuta, come PCR e ferritina, e dell’emocromo, poiché correlati con l’attività della malattia. L’emogasanalisi arteriosa deve essere eseguita se la valutazione respiratoria lo richiede. I profili citochinici possono essere utili per determinare l’andamento rispetto ai valori basali, sebbene questi risultati non siano in genere disponibili in tempo utile per essere inclusi nell’indagine immediata o per guidare le decisioni terapeutiche.Stabilire la patologia alla base della tempesta citochinica può essere difficile.

La tempesta citochinica non è una diagnosi di esclusione e può comprendere molte patologie. Ad esempio, i pazienti possono presentare sia sepsi che tempesta citochinica.

Tuttavia, è importante distinguere tra tempesta citochinica dovuta a una causa iatrogena come la terapia con cellule CAR-T e tempesta citochinica dovuta a infezione sistemica, poiché i trattamenti immunosoppressivi potrebbero essere dannosi se utilizzati in pazienti con setticemia.

Sfortunatamente, è difficile distinguere la tempesta citochinica dovuta a sepsi dalla tempesta citochinica dovuta alla terapia con cellule CAR-T sulla base delle sole caratteristiche cliniche. I livelli sierici di citochine – in particolare, l’interferone-γ – sono spesso più elevati nei pazienti con tempesta citochinica dovuta alla terapia con cellule CAR-T rispetto ai pazienti con tempesta citochinica indotta da sepsi, che spesso presentano livelli più elevati di interleuchina-1β circolante, procalcitonina e marcatori di danno endoteliale. 

¹² Pertanto, la combinazione di test per escludere l’infezione e misurare le citochine sieriche può aiutare a identificare la causa della tempesta citochinica.

Tuttavia, la terapia con cellule CAR-T e altre cause non infettive possono verificarsi anche con le infezioni, e le infezioni possono svilupparsi durante il corso della terapia, pertanto è giustificato un monitoraggio continuo delle infezioni. I disturbi che dovrebbero essere esclusi nel considerare la tempesta citochinica includono l’anafilassi e le risposte fisiologiche alle infezioni microbiche.I sistemi di classificazione utilizzati per prevedere e valutare la gravità della tempesta citochinica variano a seconda della causa.

I biomarcatori sierici, tra cui la glicoproteina 130 (gp130), l’interferone-γ e l’antagonista del recettore dell’interleuchina-1 (IL1RA), possono essere utilizzati per prevedere la gravità della tempesta citochinica indotta dalla terapia con cellule CAR-T, ¹³ con una scala di classificazione separata utilizzata per valutare la gravità attuale. 

⁷ L’HScore e il punteggio MS vengono utilizzati per classificare la tempesta citochinica associata a HLH e la scala HLH-2004 guida il trattamento. Per la classificazione della tempesta citochinica dovuta ad altre cause, viene utilizzata la sezione del CTCAE sui disturbi del sistema immunitario ( 

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf ).